Revista Adolescência e Saúde

Revista Oficial do Núcleo de Estudos da Saúde do Adolescente / UERJ

NESA Publicação oficial
ISSN: 2177-5281 (Online)

Vol. 5 nº 3 - Jul/Set - 2008

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Páginas 44 a 48


Fibrose cística em adolescentes: um diagnóstico possível

Cystic fibrosis in adolescents: a possible diagnosis


Autores: Tania Wrobel Folescu1

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Como citar este Artigo

Descritores: Fibrose cística; mucoviscidose
Keywords: Cystic fibrosis; mucoviscidosis

Resumo:
A fibrose cística (FC) é uma doença genética que acomete vários sistemas orgânicos de forma progressiva. Com o progresso na abordagem diagnóstica e terapêutica a FC nao é mais uma doença terminal da infância. Além da melhora na sobrevida, mais diagnósticos têm sido feitos tanto em adolescentes quanto em adultos, possibilitando a instituiçao de medidas terapêuticas que favorecem o prognóstico da doença. Esta revisao tem por objetivo ressaltar a importância da suspeita clínica de FC em várias faixas etárias e os recursos disponíveis para o diagnóstico.

Abstract:
Cystic fibrosis (CF) is a genetic disease with progressive involvement of different systems. CF is no longer a terminal illness of childhood due to improvement on diagnosis and therapeutical management. Besides improvement on mean survival, adult and adolescent patients are increasingly being diagnosed. This has been making possible to establish therapeutic measures that would improve prognosis of CF. This review aims to emphasize the importance of clinical suspicion of CF on different ages and the available resources for diagnosis.

INTRODUÇAO

A fibrose cística (FC), também conhecida como mucoviscidose, é uma doença genética, autossômica recessiva, crônica, com manifestaçoes multissistêmicas que comprometem basicamente os aparelhos respiratório, digestivo e reprodutor devido à disfunçao de glândulas exócrinas. Considerada a enfermidade congênita letal mais freqüente em caucasianos (Europa, EUA, Austrália), pode acometer qualquer grupo étnico ou racial(4, 7).

A síndrome clínica de pâncreas com fibrose e bronquiectasias foi primeiramente descrita na literatura médica em 1938, pela Dra. Dorothy Andersen(7). Nos anos 1960, quando os programas de tratamento começaram a modificar o prognóstico da FC de uma condiçao de expectativa de vida inferior a um ano para uma doença crônica de crianças, adolescentes e adultos, assumiu-se que essa patologia era uma disfunçao da produçao de muco que obstruía bronquíolos e brônquios, levando a doença pulmonar obstrutiva, infecçao, inflamaçao e, subseqüentemente, formaçao de fibrose e cistos pulmonares. Da mesma forma, o muco espesso levaria a síndromes obstrutivas intestinais e cirrose biliar, bem como de vasos deferentes e esterilidade em 98% dos homens(9) (Figura). Em 1989, geneticistas moleculares localizaram e clonaram o gene da FC (braço longo do cromossomo 7). A partir desses estudos foi descoberto que o gene da FC codifica uma proteína que regula o transporte transmembrana de células epiteliais, a reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), cuja disfunçao leva ao desencadeamento da seqüência fisiopatológica da FC(7).


Figura - Fisiopatogenia da fibrose cística



INCIDENCIA E MUTAÇOES

A incidência da FC varia entre os países e grupos étnicos, sendo bastante comum na populaçao caucasiana e chegando a atingir 30 mil pessoas nos EUA (1:2.000 nascidos vivos)(4). Um estudo de Raskin(8) com 2.683 nascidos vivos em cinco estados brasileiros das regioes Sul e Sudeste estima a incidência de 1:7.576 nascidos vivos.

Já foram descritas mais de 1.500 mutaçoes responsáveis pela transmissao da doença. A mutaçao ∆F508 é a mais freqüente na populaçao mundial. Nas populaçoes originárias do norte da Europa, a ∆F508 é responsável por 70% a 75% das mutaçoes de FC. Um estudo de mutaçoes no Rio de Janeiro(1) revelou freqüência reduzida de ∆F508 (30,68%) em relaçao às taxas mundiais e também a outros estados brasileiros, como Sao Paulo (50%) e Rio Grande do Sul (47%).

É essencial confirmar ou excluir o diagnóstico preciso da FC para evitar testes desnecessários, implementar terapêutica apropriada, aconselhamento genético e avaliar prognóstico(12).


DISFUNÇAO DA CFTR

O ponto-chave do diagnóstico da FC é a disfunçao da CFTR. Essa proteína funciona como um canal de cloro localizado na membrana apical das células epiteliais. Na presença de mutaçoes da CFTR, o transporte alterado de íons e água através do epitélio leva às manifestaçoes clínicas encontradas nos pacientes com FC(4, 7).

Estudos in vitro demonstraram que mutaçoes de FC podem alterar a funçao da CFTR nas células epiteliais de diferentes formas, desde a completa ausência de proteína até sua expressao superficial, com baixa condutância de cloro(13). Os tipos de defeito sao agrupados em seis classes, dependendo de como ou onde exista interferência na produçao ou funçao da CFTR(6) (Tabela 1).




Na forma clássica da FC (doença sinopulmonar, insuficiência pancreática, infertilidade masculina e dosagem elevada de cloro no suor) os indivíduos apresentam maior disfunçao na CFTR. O entendimento do gradiente de disfunçao da CFTR tem sido importante para os pacientes com fenótipos mais leves da doença, o que permite avanços diagnósticos. Em geral, mutaçoes que preservam atividade funcional de CFTR estao associadas a fenótipos mais leves ou de início de sintomatologia mais tardio(6).


DIAGNOSTICO DA FIBROSE CISTICA

O diagnóstico da forma clássica da FC envolve a presença de uma ou mais características fenotípica da doença(11) (Tabela 2) e concentraçao de cloro no suor > 60 mmol/l. As características fenotípicas sao doença pulmonar crônica, anormalidades gastrointestinais ou nutricionais específicas, síndromes perdedoras de sal e anormalidades genitais masculinas que resultem em azoospermia obstrutiva.




Apesar da tecnologia molecular sofisticada para diagnóstico de FC, a suspeiçao clínica é fundamental. A FC clássica(2), que se apresenta em 98% dos pacientes registrados na Cystic Fibrosis Foundation (CFF), é caracterizada por doença pulmonar progressiva, disfunçao pancreática, alteraçao de eletrólitos no suor e infertilidade masculina. Embora a doença pulmonar progressiva seja a causa mais comum de morte por FC, existe grande variabilidade no início e severidade dos sintomas respiratórios em diferentes grupos etários, podendo o acometimento digestivo resultar em insuficiência pancreática ou nao(2).

A forma nao-clássica ou atípica da FC envolve indivíduos com características fenotípicas em apenas um sistema orgânico e dosagem de cloro no suor normal (< 30mmol/l) ou limítrofe (30-60 mmol/l). Nesse caso o diagnóstico da FC requer a presença de uma mutaçao relacionada com a FC em cada gene para CFTR ou a quantificaçao direta da disfunçao da CFTR por meio da diferença de potencial nasal. Esses pacientes podem apresentar envolvimento multiorgânico ou nao, e geralmente exibem suficiência do pâncreas exócrino, bem como doença pulmonar mais branda(2).

O grupo de pacientes com FC atípica tem sido um grande desafio diagnóstico para os clínicos. Os dados de registro da CFF evidenciam que aproximadamente 2% dos pacientes fibrocísticos apresentam critérios de FC atípica(12). Quando há presença de doença pulmonar, infecçao por P. aeruginosa, doença pancreática e infertilidade masculina, o diagnóstico de FC atípica geralmente é considerado, mesmo com resultados de testes do suor normais ou limítrofes(2).

Segundo a CFF, a confirmaçao do diagnóstico de FC deve ser baseada na presença de uma ou mais características clínicas fenotípicas, história familiar de FC ou teste de triagem neonatal (tripsina imunorreativa [IRT]) positivo associado a evidência laboratorial de disfunçao da CFTR, documentada por níveis elevados de cloro no suor ou identificaçao de mutaçoes causadoras de FC em cada gene da CFTR, ou, ainda, demonstraçao in vivo de anormalidades no transporte iônico no epitélio nasal (teste da diferença de potencial nasal)(10, 11)(Tabela 3).




Em relaçao à história familiar para FC, deve ser lembrado que um indivíduo com irmao fibrocístico tem 25% de chance de ter a doença. O alto risco justifica a realizaçao de testes em irmaos ou meio-irmaos de pacientes com FC(7).

Os objetivos do teste de triagem neonatal com tripsina imunorreativa incluem identificaçao de pacientes pré-sintomáticos, abordagem terapêutica precoce e aconselhamento genético para as famílias envolvidas. Vários países como EUA, Austria, Polônia, França e Inglaterra têm um programa nacional de triagem neonatal, que nem sempre é uniforme em todo o território. No Brasil, a triagem neonatal para FC foi implantada com a publicaçao, no Diário Oficial da Uniao, em 7 de junho 2001, da Portaria no 622, que rege as normas para realizaçao da triagem neonatal no país. Essa portaria estabelece que, além da detecçao de casos suspeitos, devem ser feitos confirmaçao diagnóstica, acompanhamento e tratamento desses pacientes(4).

O teste do suor é padrao-ouro para a confirmaçao ou a exclusao do diagnóstico de FC(4, 10, 11). O teste exige condiçoes ideais para sua realizaçao: estabilidade clínica, boas condiçoes de hidrataçao, ausência de doença aguda, além de o paciente nao estar recebendo corticosteróides. Resultados da dosagem de cloro no suor acima de 60 mmol/l sao consistentes com FC. Testes limítrofes (40-60 mmol/l) representam 4% a 5% dos testes, e a repetiçao do teste muitas vezes exclui o diagnóstico. O diagnóstico deve ser feito somente se houver eletrólitos aumentados no suor em duas ocasioes distintas(11).

A identificaçao de mutaçao relacionada com a FC em cada gene da CFTR leva a alto índice de suspeiçao do diagnóstico da FC (há necessidade de identificar mutaçao associada a FC em dois alelos). No Brasil, por causa de alto índice de miscigenaçao, com presença de somente 30% dos pacientes portadores de ∆F508, existe necessidade de ampliaçao do painel de mutaçoes, levando a subseqüentes implicaçoes financeiras(4).


ADOLESCENTES/ADULTOS E FIBROSE CISTICA

A FC nao é mais uma doença terminal da infância. No passado, uma criança portadora de FC nao tinha sonhos para o futuro. Atualmente, como resultado do diagnóstico precoce e da terapia agressiva por equipe multidisciplinar, muitos pacientes têm chegado à idade adulta. Nos países desenvolvidos, a sobrevida média chega aos 30 anos(5). No Brasil, o último estudo de sobrevida estimada foi de 19 anos.

Em 50% dos pacientes com FC o diagnóstico é inicialmente suspeitado devido aos sintomas respiratórios. A FC deve ser considerada em qualquer paciente com comprometimento respiratório crônico ou recorrente, como pneumonia recorrente ou de resoluçao lenta, bronquite, bronquiectasia, atelectasia e asma refratária(7).

Em aproximadamente 8% a 10% dos pacientes com FC o diagnóstico é feito na adolescência ou na idade adulta(5). Muitos apresentam história típica, embora leve, de manifestaçoes respiratórias ou gastrointestinais de FC, quase sempre associadas a baixo ganho pôndero-estatural. Em alguns pacientes, no entanto, as manifestaçoes respiratórias podem nao acontecer antes da adolescência, e as mais comuns sao tosse ou sinusopatia crônica, sibilância e pneumonia recorrente. O diagnóstico de FC deve ser considerado também em pacientes com hemoptise, aspergilose broncopulmonar alérgica, asma de difícil controle, além de nos pacientes com isolamento de P. aeruginosa no escarro. Todos os adolescentes e adultos com doença pulmonar crônica nao explicada, síndrome disabsortiva ou ambos devem ser submetidos ao teste do suor em sua avaliaçao(7).

A FC deve ser considerada também em pacientes com doença hepática obscura. Outras formas menos comuns de apresentaçao sao pancreatite, intussuscepçao e obstruçao intestinal.

Uma das características mais consistentes de apresentaçao na adolescência ou na idade adulta no sexo masculino é a azoospermia obstrutiva com infertilidade em 98% dos casos. A avaliaçao de adultos do sexo masculino com apresentaçao atípica de FC deve incluir análise urogenital rigorosa. Nas adolescentes, o muco cervical espesso pode contribuir para fertilidade reduzida. Em ambos os sexos a sexualidade é preservada.


CONCLUSAO

Uma grande variedade de apresentaçoes clinicolaboratoriais em diferentes faixas etárias pode levar à suspeita diagnóstica de FC. O uso e a interpretaçao criteriosa dos testes laboratoriais permitem a confirmaçao do diagnóstico.

A importância de se fazer o diagnóstico de FC envolve nao só a instituiçao de monitoramento e tratamento adequados, visando a reduçao da progressao da doença e a subseqüente melhora na qualidade de vida, mas também a possibilidade de encaminhamento para aconselhamento genético.


REFERENCIAS

1. Cabello GM, Moreira AF, Horovitz D, et al. Cystic fibrosis: low frequency of ∆F508 mutation in 2 population samples of Rio de Janeiro, Brazil. Human Biol. 1999;71:189-96.

2. De Boeck K, Wilchanski M, Castellani C, et al. Cystic fibrosis terminology and diagnostic algorithms. Thorax. 2006;61:627-35.

3. Knowles MR, Durie PR. What is cystic fibrosis? N Engl J Med. 2002;6:439-42.

4. Ludwig Neto N. Fibrose cística: enfoque multidisciplinar. Florianópolis: Secretaria de Estado de Saúde. 2008.

5. MBBS HB, Livine M, Mussafi H. Cystic fibrosis in adults: a changing scene. IMAJ 2003;5:1-5.

6. Mickle JE, Cutting GR. Clinical implications of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mutations. Clin Chest Med. 1998;19:442-58.

7. Orenstein DM, Rosenstein BJ, Stern RC. Cystic fibrosis medical care. Philadelphia: Lippincott, Williams&Williams. 2000.

8. Raskin S, Phillips JA, Kishnamani MR, et al. DNA analysis of cystic fibrosis in Brazil by direct PCR amplification from Guthrie Cards. Am J Med Genetics. 1993:46:665-9.

9. Ribeiro JD, Ribeiro MAG, Ribeiro AF. Controvérsias em fibrose cística: do pediatra ao especialista. J Pediatria. 2002;78(supl. 2):S171-86.

10. Rosenstein BJ. What is a cystic fibrosis diagnosis? Clin in Chest Med. 1998;19:423-41.

11. Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Ped. 1998;132:589-96.

12. Wallis C. Atypical cystic fibrosis: diagnostic and management dilemmas. J R Soc Med. 2003;96(suppl. 43):2-10.

13. Zielinski J. Genotype and phenotype in cystic fibrosis. Respiration. 2000;67:117-33.










1. Pneumologista infantil do Instituto Fernandes Figueira da Fundaçao Oswaldo Cruz
(IFF/FIOCRUZ).
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